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                                        6款國產靶向Claudin18.2(CLDN18.2)靶點的藥物獲批臨床引發熱潮,更多的Claudin18.2臨床試驗招募正在進行中

                                        全球腫瘤醫生網2021-11-24胃癌治療71540

                                          6款國產靶向Claudin18.2(CLDN18.2)靶點的藥物獲批臨床引發熱潮,更多的Claudin18.2臨床試驗招募正在進行中

                                          流行病學數據揭示"中國式"胃癌,現狀不容樂觀

                                          根據2020最新全球癌癥數據顯示,中國年癌癥新發病例已達457萬,其中胃癌新發病例約為48萬(占10.5%),位列前三,全球占比43.9%。

                                          2020年中國癌癥新發病例數前十的癌癥類型

                                          2020年中國癌癥新發病例數前十的癌癥類型

                                          2020年我國胃癌的死亡病例為37萬,全球占比48.5%。

                                          2020年中國癌癥死亡例數前十的癌癥類型

                                          2020年中國癌癥死亡例數前十的癌癥類型

                                          由于胃癌患者早期缺乏典型的癥狀,難以自查,一旦確診已處于晚期,超過70%的胃癌患者就診時已為晚期,失去了手術的機會。

                                          而且胃癌整體預后較差,5年生存率僅10%~30%,晚期胃癌患者5年生存率低于10%,晚期胃癌一線治療的研究結果顯示,總生存期(OS)在不斷延長,但中位生存期仍在12個月左右。

                                          晚期胃癌傳統的治療方法有手術、放療和化療,但對于晚期胃癌手術治愈率低,且放化療療效欠佳。

                                          一句話概括,中國胃癌治療形勢嚴峻!

                                          在過去的十年中,靶向治療和免疫治療已經徹底改變了各種癌癥的治療方法。盡管曲妥珠單抗對HER2陽性胃癌患者進行靶向治療,但生存率一直很低,主要是由于疾病進展和與治療相關的毒性?;钴S發展的一個領域是尋找理想的單克隆抗體(IMAB),從而避免不必要的副作用?;诖?,眾多研究人員將目光鎖定一一個新興胃癌治療性靶標——Claudin 18.2,這個靶標的發現也翻開了胃癌靶向治療的新篇章。

                                          半年6款國產Claudin18.2藥物獲批臨床,為何Claudin18.2成了"香餑餑"

                                          Claudin是個龐大的蛋白質家族,有超過27種成員,其正常功能是維持細胞間的黏附及連接。這個家族的蛋白質曾被作為生物標志物,用于預測結腸癌、胰腺癌、肝細胞癌及甲狀腺癌的預后。

                                          claudins蛋白結構示意圖

                                          claudins蛋白結構示意圖

                                          研究發現,Claudin的不同亞型在不同組織中表達分布不同,其異常表達與腫瘤的發生發展有關。

                                          Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白質家族的一員,位于細胞膜表面,正常情況下僅低水平表達于胃粘膜分化上皮細胞,但在病理狀態下,Claudin18.2在多種腫瘤中有的表達顯著上調,包括80%的胃腸道腺瘤、60%的胰腺腫瘤。此外,CLDN 18.2活化還可見于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中,因此是具有潛力治療癌癥的熱門靶點。

                                          據無癌家園小編查閱ClinicalTrials及CDE(國家藥監局)發現,僅2021年上半年獲批臨床的Claudin18.2產品就有6款,多數藥物均是擬用于治療晚期實體瘤患者。

                                          2021年上半年獲批臨床的Claudin18.2產品

                                          2021年上半年獲批臨床的Claudin18.2產品

                                          因該靶點在正常組織中的高度特異性表達,再加上在多種癌癥中的激活表達,使得Claudin18.2蛋白成為了研究人員開發胃癌、胰腺癌等實體瘤免疫療法的理想靶點。同時,由于胃癌是國內的一大瘤種,Claudin 18.2靶點有望實現胃癌新靶點藥物的瓶頸突破。

                                          那么,針對這一靶標的熱門治療藥物都有哪些呢?今天無癌家園小編就給大家詳細介紹下。

                                          CAR-T療法

                                          晚期胃癌的新希望!國產CAR-T療法CT041首次亮相ESMO

                                          嵌合抗原受體修飾T細胞(CAR-T)無疑是最令人期待的治療手段之一。這項技術近年來在治療各種惡性腫瘤方面取得了巨大進展,已成功應用于多種血液惡性腫瘤的治療。

                                          但是,全球約90%的癌癥病例是實體腫瘤,CAR-T療法在肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系統腫瘤中雖然也取得了一定的療效,但是少之又少,這主要是礙于靶點選擇困難、CAR-T細胞進入腫瘤組織困難、CAR-T細胞進入腫瘤組織后容易被其他免疫抑制性的分子或細胞所阻擋無法發揮作用等。

                                          因此,國內外的學者針對CAR-T進行了多種改造,不斷地發現新靶點,以用于治療多種實體腫瘤。

                                          Claudin18.2(CLDN18.2)是一種胃特異性膜蛋白,被認為是胃癌和其他癌癥類型的潛在治療靶點?;诖?,中國研究人員開發了國際上首個針對 Claudin18.2的CAR-T細胞。

                                          2019 ASCO年會上,CAR-Claudin18.2 T 細胞治療胃癌/胰腺癌的臨床數據更新顯示,靶向claudin18.2 CAR T細胞治療12例轉移性腺癌(胃癌7例,胰腺癌5例),未發生嚴重不良事件、治療相關死亡或嚴重神經毒性。11例評估對象中:1例(胃腺癌)完全緩解;3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分緩解;5例病情穩定;2例病情進展;總客觀緩解率為33.3%。

                                          并且,CAR-Claudin18.2 T 細胞治療胃癌的臨床前研究成果顯示,靶向Claudin18.2的CAR-T細胞在小鼠模型中可以完全清除胃腫瘤,且沒有發生脫靶毒性。

                                          就在9月16~21日召開的歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會上,由科濟藥業開發的靶向Claudin18.2(CLDN18.2)自體CAR-T候選產品CT041展現了其在消化系統腫瘤中的突出療效,可謂是大放異彩!

                                          此項研究為中國開展、多中心、開放標簽的I期臨床試驗,截止到2021年4月8日,納入的37例CLDN18.2表達陽性的晚期消化道腫瘤患者接受CT041輸注并完成至少12周的評估。

                                          其中包括28例胃癌/胃食管結合部癌、5例胰腺癌和4例其他類型的實體瘤,28例患者細胞輸注劑量為2.5×108CAR-T細胞,6例患者輸注3.75×108,3例患者輸注5×108 CAR-T細胞。約84%的患者既往接受過至少2線治療,中位轉移器官數量為3個。

                                          研究數據頗為亮眼

                                          1)總療效:所有患者的客觀緩解率達48.6%,疾病控制率達73%;所有胃癌患者總客觀緩解率為57.1%。

                                          2)既往接受至少2線治療失敗的胃癌患者:客觀緩解率為61.1%,疾病控制率為83.3%。

                                          3)28例胃癌/胃食管結合部癌各亞組:在既往PD-(L)1抑制劑治療失敗、存在腹膜轉移、印戒細胞癌等預后差且已無有效治療手段的患者中,客觀緩解率均可維持在50%或以上。

                                          4)安全性:CT041總體耐受性良好,未發生治療相關死亡或免疫細胞治療相關神經系統毒性綜合征(ICANS)。

                                          11月15日,CAR-T療法針對實體瘤領域的進展又迎來喜訊!科濟藥業公告稱,歐洲藥品管理局(EMA)已授予自主研發的CAR-T產品CT041優先藥物(PRIME)資格。

                                          據悉,入選PRIME有助于縮短藥物上市時間。值得一提的是,這是全球首個獲得優先藥物資格的實體瘤CAR-T產品。這意味著,CT041有望成為全球首個獲批上市的實體瘤CAR-T產品,從而實現CAR-T在實體瘤領域的突破。

                                          目前,無癌家園有多款血液腫瘤及實體瘤的CAR-T臨床試驗正在進行招募,有意向者可咨詢醫學部具體評估病情!

                                          CAR-T臨床試驗

                                          除此之外,還有多款靶向CLDN18.2的CAR-T細胞療法。例如,由傳奇生物研發的LB-1904,用于治療胃癌或者胰腺癌,目前已經進入臨床I期試驗。此外,傳奇生物還啟動了一項靶向Claudin18.2 的CAR-T細胞制劑LCAR-C18S,用于治療晚期胃腺癌患者,目前也正在進行臨床試驗招募中。

                                          單抗藥物

                                          勇爭靶點"高地",新藥Zolbetuximab使超半數患者受益

                                          Zolbetuximab(IMAB362)是一類針對Claudin 18.2靶點的單克隆抗體藥物。

                                          在目前所有被批準進入臨床試驗的靶向Claudin18.2藥物中,研發進度最快的也是Zolbetuximab,正在全球范圍進行多項多中心雙盲隨機Ⅲ期的臨床試驗。

                                          在2016年ASCO大會上公開的數據中,采用Zolbetuximab+CAPOX化療方案治療局部晚期或轉移性胃癌患者,中位無進展生存期為7.9個月,中位總生存期13.2個月;明顯長于僅采用CAPOX化療方案的4.8個月和8.4個月。

                                          在2019年公開的Ⅱ期研究數據中也證實,Zolbetuximab治療晚期胃癌或胃食管交界處癌或食道腺癌患者,臨床獲益率達到23%。同時,從分組分析中可以明顯觀察到,Zolbetuximab對于Claudin 18.2表達水平更高、尤其是表達水平≥70%的患者療效更加顯著。

                                          目前,Zolbetuximab已經獲得FDA的批準進行Ⅲ期臨床試驗,有望盡快得到更有價值的大型療效數據。近期,Zolbetuximab治療局部晚期不可切除或轉移性胃及胃食管交界處腺癌患者的臨床試驗獲得國家藥品監督管理局批準,正式開始在中國招募患者。若癌友們想要了解具體的入組標準請聯系無癌家園醫學部。

                                          我國自主研發的首個針對Claudin18.2的單抗,AB011臨床招募來襲

                                          AB011是一款重組人源化抗Claudin18.2單克隆抗體注射液,這是我國自主研發的首個針對Claudin18.2的單抗,也是國際上首個針對該靶點的人源化單抗。

                                          臨床前研究結果顯示AB011有良好的安全性和有效性。當與奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯合使用時,在腫瘤小鼠模型中表現出強大的體內抗腫瘤活性。目前,AB011正在我國開展治療Claudin18.2陽性實體瘤的I期臨床研究。

                                          其他進入臨床試驗的單抗藥物

                                          01、TST001

                                          TST001是我國自主研發的Claudin18.2人源化單克隆抗體新藥,可通過高親和力特異性結合Claudin18.2蛋白,介導ADCC和CDC機制,直接靶向殺滅Claudin18.2表達陽性的腫瘤細胞。

                                          2020年4月,TST001先后在中國、美國獲批臨床試驗。在中國,TST001獲批為擬在臨床試驗中單藥或聯合標準治療用于治療Claudin18.2表達陽性的晚期實體瘤,包括但不限于胃/胃食管結合部腺癌,胰腺導管腺癌,膽管癌,膽囊癌,肺腺癌等。目前,TST001正在美國及中國進行1期臨床試驗。

                                          02、M108單抗注射液

                                          M108為Claudin 18.2單抗,是我國自主研發針對胃癌等消化系統癌癥腫瘤抗原高表達的ADCC增強型單克隆抗體。

                                          與常規抗體藥物相比,M108單抗注射液充分利用抗體的免疫學抗腫瘤機制,通過增強型的ADCC效應充分調動患者機體的免疫細胞來殺傷腫瘤細胞。在體外和體內的抗體藥效及理化性質等檢測中,M108單抗注射液展示了較高的靶點特異性結合、較強的抗腫瘤活性和很好的安全性。

                                          03、NBL-015

                                          NBL-015是一種全人源抗Claudin-18.2單克隆抗體,經過蛋白工程改造獲得優化的ADCC,CDC和ADCP效應。臨床前體外細胞殺傷實驗、動物胰腺癌腫瘤消除實驗及毒性研究均顯示NBL-015較同類藥物具有免疫原性低、安全性好、親和力強、抗腫瘤活性高的顯著優勢,有望成為同類最佳治療胰腺癌和胃癌的靶向藥物。

                                          雙抗藥物

                                          01、AMG910

                                          AMG910是我國自主研發的一款靶向CD3/Claudin18.2的雙特異性抗體藥物。在全球范圍內,安進正在開展一項1期臨床研究,以評估AMG 910治療Claudin18.2陽性的胃癌和胃食管交界腺癌患者的安全性、耐受性、藥代動力學和療效。

                                          02、Q-1802凍干粉針

                                          Q-1802是啟愈生物利用其抗體工程技術平臺自主開發并具有自主知識產權的可以同時靶向PD-L1及Claudin18.2的雙特異性抗體。根據動物臨床前研究顯示,Q-1802藥效優于PD-L1抗體和Claudin18.2抗體的聯用。目前,該藥物已獲批進入臨床。

                                          小編有話說

                                          從上述小編列舉的在研藥物來看,Claudin18.2靶點作為胃癌領域下一代非常有潛力的靶點,成為各方角逐的重點,光2021年上半年,在中國開展的臨床試驗數量已經超過美國,位列全球第一。

                                          相信在未來,隨著靶向藥研究的不斷進展,會有更多熱門靶點及靶向藥物誕生,為更多罹患惡性腫瘤的患者帶來長生存的新希望。

                                          胃癌專家會診推薦

                                          美國胃癌專家

                                          日本胃癌專家.

                                          參考文獻

                                          1.https://www.houstonmethodist.org/blog/articles/2021/sep/when-should-you-get-a-second-opinion-for-cancer/

                                          2.https://www.webmd.com/cancer/dx-next-steps-16/cancer-when-do-you-need-a-second-opinion-and-why?page=2

                                          如果您對于目前的治療方案有疑問,或者想要咨詢更合適的治療方案,請聯系無癌家園醫學部申請國際會診。

                                        1. 添加醫學顧問微信,掃描?二維碼

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