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                                        肺癌免疫治療,免疫療法的進步推動了肺癌治療的進展

                                        全球腫瘤醫生網2022-02-14肺癌免疫治療7446

                                          肺癌免疫治療,免疫療法的進步推動了肺癌治療的進展

                                          在過去的 2 年中,來自晚期肺癌臨床試驗的關鍵數據表明,免疫療法已經擴大了治療多種肺癌的武器庫的范圍。沒有可操作突變的患者的臨床結果表明,抗 PD-L1 藥物提供的結果與標準護理化療方案相當或更好。

                                          康涅狄格州紐黑文市耶魯大學癌癥中心腫瘤內科主任兼胸部腫瘤學研究項目主任 Roy S. Herbst 醫學博士在第19 屆冬季肺癌年會上發表演講,回顧了無化療的趨勢一線選擇,重點探索化學免疫療法治療途徑。

                                          他表示:“肺癌不是霍奇金病,它不是一種化療效果很好的疾病,但我認為我們在轉移性疾病和早期疾病中看到了無化療方案的進展。”

                                          免疫療法推動燃料藥物開發

                                          在回顧幾項研究的數據時,Herbst 呼吁關注基線患者特征,重點關注 PD-L1 表達對結果的作用。對于未接受過化療且無靶向突變的晚期疾病患者,PD-L1 表達在確定治療途徑中發揮作用。

                                          “免疫療法有很多東西;而且它有一種非常特殊的效果,早在 20 或 25 年前,我們就知道 T 細胞,我們知道 MHC [主要組織相容性復合體],我們知道腫瘤細胞呈現出一種新抗原并與 T 細胞相互作用?,F在的新事物是檢查站的整體概念。”

                                          Herbst 從 3 期 KEYNOTE-024 試驗 (NCT0214738) 的數據開始,指出帕博利珠單抗 (Keytruda) 與鉑類雙藥化療在轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 和 PD-L1 腫瘤比例評分患者中的療效(TPS) 至少為 50%。Pembrolizumab 以 200 mg 的劑量每 3 周靜脈內給藥 2 年,化療 4 至 6 個周期?;熀蟛∏檫M展的患者被允許交叉使用派姆單抗組。

                                          該試驗的主要終點是無進展生存期(PFS)。次要終點包括總生存期 (OS)、總緩解率 (ORR) 和安全性。反應持續時間(DOR)是一個探索性終點。為了符合試驗條件,未經治療的 IV 期 NSCLC 患者的 ECOG 體能狀態需要為 1 或更低。不允許激活EGFR突變或ALK易位。不包括未經治療的腦轉移和/或需要全身治療的活動性自身免疫性疾病的患者。

                                          符合條件的患者 (N = 305) 以 1:1 的比例隨機分配到派姆單抗或化療組。派姆單抗組 (n = 154) 的患者中位 OS 為 26.3 個月 (95% CI, 18.3-40.4),而化療組為 13.4 個月 (95% CI, 9.4-18.3) (HR, 0.62; 95%) CI,0.48-0.81)。5 年 OS 率分別為 31.9% 和 16.3%。中位 PFS 分別為 7.7 個月(95% CI,6.1-10.2)和 5.5 個月(95% CI,4.2-6.2)(HR,0.50;95% CI,0.39-0.65)。三年 PFS 率分別為 22.8% 和 4.1%。帕博利珠單抗組的 ORR 為 46.1%,完全緩解 (CR) 率為 4.5%,而化療組為 31.1%,沒有 CR。

                                          為了進一步提煉 pembrolizumab 在該患者群體中的療效,研究人員啟動了 3 期 KEYNOTE-042 研究 (NCT02220894),以評估 pembrolizumab 200 mg 每 3 周一次,最多 35 個周期 (n = 637) 與標準護理 (SOC ) 鉑類化療最多 6 個周期 (n = 637)?;颊咝枰?1% 或更高的 PD-L1 TPS 和 0 或 1 的 ECOG 體能狀態才有資格參加試驗。主要終點是 PD-L1 TPS 至少 50%、至少 20% 和至少 1% 的患者的 OS。

                                          接受 pembrolizumab 且 PD-L1 TPS 至少為 50% (n = 73) 的患者的中位 OS 為 20.0 個月 (95% CI, 15.9-24.2),而 12.2 個月 (95% CI, 10.4-14.6) 85 名患者化療組(HR,0.68;95% CI,0.57-0.82)。在 pembrolizumab (n = 75) 和化療中,PD-L1 TPS 至少為 20% 的患者的中位 OS 為 18.0 個月 (95% CI, 15.5-21.5) 和 13.0 個月 (95% CI, 11.6-15.3) (n = 84) 個亞組,分別為 (HR ,0.75; 95% CI, 0.64-0.88)。對于 PD-L1 TPS 至少為 1% 的患者,79 名患者的派姆單抗隊列中的中位 OS 為 16.4 個月(95% CI,14.0-19.6),而帕博利珠單抗隊列中的中位 OS 為 12.1 個月(95% CI,11.3-13.3) 87 名患者化療隊列(HR,0.80;95% CI,0.71-0.90)。

                                          除了 pembrolizumab,Herbst 還轉向了其他關鍵試驗的數據,其中包括藥物與靶向治療的結合。

                                          MYSTIC (NCT02453282) 是一項 3 期試驗,在 IV 期 NSCLC 患者中評估 durvalumab 聯合或不聯合 CTLA-4 抗體與 SOC 鉑類化療,無論 PD-L1 狀態如何?;颊咭?1:1:1 的比例隨機接受 durvalumab (Imfinzi) 20 mg 每 4 周一次直至疾病進展(n = 374),tremelimumab 1 mg/kg 每 4 周最多 4 劑(n = 372)加 durvalumab 直至疾病進展或鉑類化療(n = 372)。

                                          盡管統計學意義沒有統計學意義,但在 PD-L1 陽性腫瘤細胞至少為 25% 的患者中,OS 趨勢傾向于 durvalumab 單藥治療而不是化療。本組接受 durvalumab (n = 163) 的患者的中位 OS 為 16.3 個月 (95% CI, 12.2-20.8),而 162 名接受化療的患者 (HR, 0.76;97.54% CI,0.564-1.019;P = .036)。

                                          3 期 EMPOWER-Lung 1 研究 (NCT03088540) 在未經治療的 PD-L1 表達至少為 50 的 NSCLC 患者中評估了每 3 周靜脈內給予 350 mg cemiplimab-rwl (Lybtayo) 單藥治療與 4 至 6 個周期的研究者選擇化療% 腫瘤細胞和 ECOG 性能狀態為 1 或更低。該試驗將 710 名患者 1:1 隨機分配到治療組。試驗的主要終點是 OS 和 PFS;次要終點包括 ORR 和 DOR。

                                          在意向治療 (ITT) 人群中,cemiplimab 組 (n = 356) 與 14.3 個月 (95% CI, 11.7- 19.2) 在 354 名患者化療組中 (HR, 0.68; 95% CI, 0.53-0.87; P = .0022)。在至少 50% ITT 人群的 PD-L1 患者中,中位 OS 未達到(95% CI,17.9-NE),而 cemiplimab 和化療隊列的中位 OS 為 14.2 個月(95% CI,11.2-17.5)。HR,0.57;95% CI,11.2-17.5)。

                                          最后,Herbst 提請注意來自 IMpower110 (NCT02409342) 試驗的數據。3 期臨床試驗評估了每 3 周 1200 mg 劑量的 atezolizumab 與鉑類化療在未接受過化療、顯示 PD-L1 表達的 IV 期 NSCLC 患者中的比較。實驗組患者繼續治療直至疾病進展或臨床益處喪失,對照組患者繼續治療直至疾病進展。主要終點是野生型(WT)人群的 OS。

                                          在表達 TC3 或 IC3 WT 的患者中,阿特珠單抗 (n = 107) 和化療 (n = 98) 的中位 OS 為 20.2 個月 (95% CI, 17.2-27.9) 和 14.7 個月 (95% CI, 7.4-17.7)手臂,分別(HR,0.76;95% CI,0.54-1.09)。atezolizumab 組的 12 個月 OS 率為 66.1%(95% CI,57.1%-75.1%)和 52.3%(95% CI,42.2%-62.4%)。

                                          在沒有化療的副作用的情況下,免疫療法治療方案為晚期疾病患者提供了更易于管理的治療方案。

                                         

                                          化療組合

                                         

                                          隨著作為單一療法治療選擇的成功,Herbst 指出,將免疫療法與化學療法相結合的基本原理有可能成為患者護理的支柱。Herbst 引用了化學療法和免疫療法的不同作用機制,可以協同減少腫瘤產生的 T 細胞抑制物質,并改變腫瘤屏障以允許 T 細胞穿透。

                                          “聯合療法可減少腫瘤體積并導致單獨的殺傷機制,”Herbst 說。“化學療法和免疫療法可能至少是相加的。它減少 T 細胞抑制物質,改變腫瘤屏障,以可能增加免疫原性的方式殺死腫瘤細胞,并改變 T 細胞信號傳導。這就像重置,你正在重置腫瘤——這是一種霰彈槍方法??傆幸惶?,我們會更 精確一點,并且會確切地知道我們想要在微環境中抑制什么。”

                                          KEYNOTE-189 (NCT02578680) 是一項在 IV 期非鱗狀 NSCLC 患者中比較一線派姆單抗加化療與安慰劑加化療的 3 期試驗?;颊叩?ECOG 體能狀態必須為 1 或更低,并且沒有可操作的EGFR或ALK突變才有資格。試驗的主要終點是 OS 和 PFS;次要終點包括 ORR、DOR 和安全性。

                                          實驗組 (n = 406) 的患者每 3 周接受一次派姆單抗 200 mg 和化療。對照組(n = 206)遵循相同的給藥方案,用安慰劑代替派姆單抗?;颊呃^續研究直到疾病進展或不可接受的毒性,允許與安慰劑交叉。

                                          聯合組未達到中位 OS(95% CI,NE-NE),而安慰劑組為 11.3 個月(95% CI,8.7-15.1)(HR,0.49;95% CI,0.38-0.64;P < . 00001)。中位 PFS 分別為 8.8 個月(95% CI,7.6-9.2)和 4.9 個月(95% CI,4.7-5.)(HR,0.52;95% CI,0.43-0.64;P < .00001)。ORR 分別為 47.6% 和 18.9%。

                                          IMpower 150 3 期研究 (NCT02366143) 在 IV 期或復發性轉移性非鱗狀 NSCLC 患者中單獨檢查了 atezolizumab 和貝伐單抗以及聯合化療。聯合化療(n = 402)和貝伐單抗和化療(n = 400)以每 3 周靜脈注射 1200 mg 的劑量給予 Atezolizumab。還有一個貝伐單抗加化療組(n = 400)。

                                          關于 PFS 的共同主要終點,阿特珠單抗和貝伐單抗加化療組的中位數為 8.3 個月(95% CI,7.7-9.8),而貝伐單抗加化療組為 6.8 個月(95% CI,6.0-7.1) (HR,0.59;95% CI,0.50-0.70;P < .0001)。隨訪時間約為 20 個月,12 個月的 PFS 率分別為 38% 和 20%。

                                          Atezolizumab 和貝伐單抗加化療在 OS 的另一個共同主要終點方面也優于貝伐單抗加化療。中位 OS 分別為 19.2 個月(95% CI,17.0-23.8)和 14.7 個月(95% CI,13.3-16.9)(HR,0.78;95% CI,0.64-96;P = 0.164)。18 個月的 OS 率分別為 53% 和 41%。

                                          此外,無論 PD-L1 表達狀態如何,atezolizumab 和貝伐單抗加化療均顯示可增加 OS。PD-L1 高(TC3 或 IC3)患者在接受阿特珠單抗和貝伐單抗加化療(n = 71)治療時的中位 OS 為 25.2 個月,而在 65 名患者貝伐單抗加化療亞組中為 15.0 個月(HR,0.70;95 % CI,0.43-1.13)。在 PD-L1 低的患者(TC1/2 或 IC1/2)中,中位 OS 分別為 20.3 個月(n = 121)和 16.4 個月(n = 105)(HR,0.80;95% CI,0.55-1.15) . PD-L1 陰性患者的中位 OS 分別為 17.1 個月(n = 167)和 14.1 個月(n = 177)(HR,0.82;95% CI,0.62-1.08)。

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