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                                        腫瘤新抗原(Neoantigens)是什么意思,治療性個性化新抗原疫苗治療晚期癌癥患者持續緩解25個月

                                        全球腫瘤醫生網2022-06-23細胞免疫療法7850

                                          腫瘤新抗原(Neoantigens)是什么意思,治療性個性化新抗原疫苗治療晚期癌癥患者持續緩解25個月

                                          惡性腫瘤是目前威脅人類健康的重要疾病之一。根據世界衛生組織國際癌癥研究機構(IARC)最新發布的《2020年全球最新癌癥負擔數據》顯示:2020年全球新發癌癥病例1929萬例,其中中國新發癌癥457萬人,占全球23.7%,高居全球第一!我們身邊有越來越多的人罹患癌癥!

                                          當前腫瘤的最主要治療手段為外科手術、放療、化療以及靶向治療,但這些治療手段均具有不同的局限性,整體治療效果欠佳,患者的長期生存率低。

                                          腫瘤免疫治療是近些年來研究進展非常迅速的一種新型治療方式,是通過重新啟動并維持腫瘤——免疫循環,恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應,從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。目前腫瘤免疫治療在免疫檢查點抑制劑、小分子抑制劑、細胞治療和腫瘤疫苗等方面的研究均取得了重大突破。然而免疫治療也面臨著有效率低和不良反應難以預料與控制等諸多問題。

                                          近幾年來,腫瘤新生抗原(neoantigens)成為了腫瘤免疫治療的一個新的研究方向,目前的研究結果顯示,新生抗原在免疫檢查點抑制劑療法、過繼性T細胞治療、治療性腫瘤疫苗的開發應用等方面具有特殊價值,它為精準治療惡性腫瘤帶來了新的希望,成為具備“治愈潛力”抗癌黑科技之一。

                                          持續緩解25個月!個性化新抗原疫苗讓晚期癌癥患者重獲新生

                                          眾所周知,新抗原是樹突狀細胞(DC)疫苗的理想靶標。到目前為止,只有少數基于新抗原的樹突狀細胞疫苗在進行臨床試驗。今天,無癌家園小編要給各位癌友介紹的就是一款個性化的載有新抗原的單核細胞衍生的樹突狀細胞疫苗 (Neo-MoDC) 疫苗。

                                          Neo-MoDC)疫苗報道

                                          這款個性化新抗原疫苗可謂是不鳴則已,一鳴驚人!一例轉移性胃癌患者在接受該疫苗后產生了較強的T細胞反應,聯合免疫檢查點抑制劑nivolumab(納武單抗)后引發更強的免疫反應,從而使所有腫瘤完全消退,截止到2021年10月,該患者已持續完全緩解超25個月!

                                          這位66歲的女性患者于2017年7月被診斷為IV期胃癌,起初接受腹腔鏡輔助D2根治性遠端胃切除術,隨后免疫組化檢測出低PD-1表達高PD-L1表達,并于術后進行FOLFOX化療方案清除殘留癌細胞。

                                          可惜的是,患者于8個月后其腹膜和淋巴結發現了轉移,經2個周期的Nab-紫杉醇化療卻因無法忍受放棄。

                                          恰在此時,該名患者嘗試采用Neo-MoDC疫苗治療,在起初的2個月單獨皮下注射Neo-MoDC疫苗以引發其T細胞的抗腫瘤免疫反應,后在第65天時開始每14天給予一次納武單抗治療。

                                          二者的聯合治療可謂是強強練手,該名患者在第一輪納武單抗治療5天后,血清CA-125水平(糖類抗原125,常見的腫瘤標志物)從596迅速下降至 64 U/ml(圖1b)。

                                          Neo-MoDC疫苗聯合納武單抗治療5天后的數據

                                          兩周后,患者惡性腹水消失,臨床影像學檢查顯示鎖骨上淋巴結轉移灶體積縮小約30%。2個月后,所有轉移淋巴結的短軸均減小<1 cm,根據RECIST 指南,患者在這些淋巴結中達到完全緩解 (CR),同時,卵巢種植轉移的長徑減少了20%(圖1c)。

                                          Neo-MoDC疫苗聯合納武單抗治療兩周后的數據

                                          在初次接種疫苗后的第 231 天,通過 PET 掃描評估患者的腫瘤負荷。并且成像表明所有病變完全消退(圖1d)。聯合治療期間第389天的CT掃描顯示卵巢植入轉移也完全消失(圖1e)。重新分期 CT 顯示完全消退仍然存在25個月,直到2021年10月。

                                          Neo-MoDC疫苗聯合納武單抗治療231天后的效果

                                          d.右側卵巢的 PET/CT 圖像(左圖,黃色圓圈)和 PET 圖像(右圖)顯示第231天完全消退

                                          e.治療期間靶向腫瘤病變的代表性圖像;黃色箭頭代表靶向腫瘤病變;藍色箭頭表示完全消退的腫瘤病變

                                          此項研究表明,與免疫檢查點抑制劑聯合治療的Neo-MoDC 疫苗能夠使轉移性胃癌的病灶完全消退,目前該患者仍持續緩解超25個月。這也印證了新抗原免疫原性最有可能促成患者的完全反應,此項研究中的聯合療法不失為一種治療轉移性胃癌的新型聯合免疫療法。

                                          若想咨詢腫瘤新抗原疫苗的最新進展了解治療事宜,癌友們可將病理報告及治療經歷、出院小結等資料提交至無癌家園醫學部,詳細評估病情。

                                          NEO-PV-01疫苗連破肺癌、膀胱癌、黑色素瘤,顯著延長生存期

                                          Neon公司開發的NEO-PV-01是一種“量身定制”的個體化新抗原疫苗。在早期臨床試驗中延長了黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)和膀胱癌患者的無進展生存期。這一結果,揭示了癌癥疫苗這一創新免疫治療模式的潛力。

                                          該研究發表在2020年的《Cell》雜志上,研究展示了首個開發標簽的腫瘤個性化新抗原疫苗NEO-PV-01與PD-1抗體聯用治療晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌或膀胱癌患者的 Ib 期臨床試驗結果。

                                          據了解,NEO-PV-01疫苗是根據每個患者獨特的腫瘤基因突變點個性化定制的。其原理是,將NEO-PV-01輸注到人體后,可以激活人體內的T細胞,產生抗腫瘤免疫反應,從而殺傷腫瘤細胞。

                                          臨床數據顯示

                                          9個臨床中心共招募82例至少接受過一劑nivolumab 治療的受試者,其中60例患者接受疫苗治療,包括27例黑色素瘤,18例非小細胞肺癌,15 例膀胱癌。

                                          截止到2019年8月,根據至少隨訪12個月的數據,研究人員分析到:

                                          1)客觀緩解率

                                          ●黑色素瘤:59%(39%~78%);

                                          ●非小細胞肺癌:39%(17%~64%);

                                          ●膀胱癌:27%(8%~55%)

                                          2)中位無進展生存期

                                          ●黑色素瘤:23.5個月;

                                          ●非小細胞肺癌:8.5個月;

                                          ●膀胱癌:5.8個月

                                          3)1年內的總生存率

                                          ●黑色素瘤:96%(76%~99%);

                                          ●非小細胞肺癌:96%(76%~99%);

                                          ●膀胱癌:67%(38%~85%)

                                          歷史數據表明,nivolumab單藥治療,在黑色素瘤患者中達到的PFS為3~7個月,非小細胞肺癌患者為2~4個月,膀胱癌患者為2~3個月。試驗結果表明,與nivolumab單藥治療的歷史數據相比,組合療法在這三種癌癥患者中均顯著延長了生存期。

                                          平均生存期超4年!晚期患者接種NeoVax個性化疫苗至今無復發

                                          2021年1月21日,國際頂級癌癥期刊《Nature medicine》發布的一項研究顯示,8例晚期黑色素瘤、手術后有高復發風險的患者,在接受個性化的癌癥疫苗治療后,由疫苗引發的控制腫瘤生長的免疫反應已經持續超4年(56個月),8例患者的病情目前均無進展。

                                          這是來自美國丹娜-法伯癌癥研究所、布萊根婦女醫院和布羅德研究所的I期臨床研究結果,研究中納入的8例晚期黑色素瘤患者均在手術治療18周后,開始接受NeoVax個性化疫苗治療。

                                          研究人員發現,在接受NeoVax治療(中位時間4年)后,8例患者都還活著。其中6例沒有腫瘤進展的跡象。研究人員還分析了這些患者的T細胞,發現這些T細胞不僅“記住”了最初的目標表位,而且還擴展到識別其他與黑色素瘤相關的表位,起到了更強、更持久的抗癌效果。

                                          另外2名患者,由于癌細胞已經擴散到肺部,在接種疫苗后腫瘤復發。隨后,他們開始接受藥物Keytruda(帕博麗珠單抗,商品名可瑞達)治療,研究人員后來檢測到T細胞已經侵入他倆的腫瘤組織,黑色素瘤細胞遭到了T細胞的致命攻擊,病灶完全消失了,而且沒有任何復發跡象。

                                          NeoVax疫苗治療12周后的效果

                                          研究中的第2例患者,接受疫苗治療8周后PET / CT掃描顯示右肺門淋巴結腫大,疫苗治療12周后再次掃描顯示右肺門淋巴結病灶完全消退。

                                          NeoVax治療16.5周后的效果

                                          研究中的第6例患者,在疫苗治療1周CT掃描顯示左側外側和后側胸壁有多個軟組織結節(黃色箭頭所指),接受疫苗治療16.5周CT掃描顯示:所有病灶的完全間隔消退。

                                          值得一提的是,與其他的癌癥疫苗相比,新抗原NeoVax是針對每個患者個性化定制的,使用由患者癌癥獨特的突變產生的抗原,并且抗原僅存在癌細胞上,從而繞過了自然免疫耐受過程,產生了有效的抗腫瘤免疫反應。

                                          目前,NeoVax治療腦瘤、腎癌、黑色素瘤的臨床試驗正在積極開展中。其中一項Ⅰb期的試驗數據顯示,NeoVax治療腦膠質瘤中惡性程度最高的膠質母細胞瘤,中位無進展生存期PFS達到16.8個月。期待這些臨床試驗能帶來積極的結果,并早日造福人類。

                                          腫瘤新抗原是什么意思

                                          腫瘤新抗原-腫瘤免疫治療的新突破

                                          剛才我們前面提到的Neo-MoDC、NeoVax、NEO-PV-01都是個性化新抗原疫苗。無癌家園小編這里就要科普一個爆款的免疫治療新概念:Neoantigen(新抗原)。眾所周知,癌細胞是從正常細胞癌變而來,本來就屬于人體內的一份子,只是經不起“糖衣炮彈”的誘惑,腐化墮落了,會潛伏在人體內“偽裝”成正常細胞,千方百計誤導防御機制,如果成功躲過防御機制的追擊,癌細胞就會在正常組織上扎根,經過漫長的發展時間后,最終形成癌癥。

                                          然而正常細胞要癌變,必須要積累足夠多的致癌突變,由這些致癌突變制造產生的癌蛋白,為癌細胞所特有,而并不存在于正常細胞上。而腫瘤新抗原是由癌細胞基因突變產生的特異性抗原,在正常細胞中不表達,可激活CD4+T和CD8+T細胞產生免疫反應,抑制腫瘤生長;其免疫原性高、抗腫瘤免疫持續時間長、不易耐受;其靶點是腫瘤特異性抗原(tumor specific antigen,TSA),只殺傷癌細胞,是一種個體化精準細胞免疫治療。

                                          腫瘤新生抗原疫苗研究新進展

                                          圖源《腫瘤新生抗原疫苗研究新進展》

                                          設計腫瘤疫苗最關鍵的步驟是要找到正確的抗原。腫瘤抗原在傳統上分為腫瘤相關抗原 (TAA) 和腫瘤特異性抗原 (TSA) 。腫瘤相關抗原是一類同時表達在腫瘤細胞和正常細胞表面的抗原。由于生長的需要,腫瘤細胞可能會在其表面過度表達某些抗原,這種表達水平的差異就會給患者一定的“治療空間”。因此通過識別并攻擊這類抗原也可以達到“多殺敵,少傷己”的效果。

                                          而腫瘤特異性抗原顧名思義是正常細胞不存在的,腫瘤細胞特有的一些抗原,通過免疫應答可以精準地殺傷腫瘤微環境中的癌細胞而不會產生誤傷正常細胞的副作用。因此,這類抗原應該是腫瘤免疫治療最理想的靶點。

                                          癌癥疫苗是一種主動免疫療法,是腫瘤免疫療法領域的重要組成部分,通過刺激或恢復人體自身的免疫系統,來防止癌癥發展或殺滅現有的腫瘤 。癌癥疫苗主要包括細胞疫苗、DNA 疫苗、mRNA疫苗、多肽疫苗、樹突狀細胞疫苗、納米疫苗等。

                                          除了HPV疫苗是知名的預防性癌癥疫苗外,Provenge(sipuleucel-T)是FDA批準的唯一一種由患者自身免疫細胞制成的前列腺癌免疫療法,自此開創了腫瘤免疫治療的新時代。

                                          新抗原疫苗最大優勢:根據患者腫瘤組織突變抗原"量身定制"

                                          個體化新抗原疫苗以基因測序為基礎,針對每位患者不同突變位點的、包含多個位點的、個體化的“高級定制”疫苗。

                                          與傳統疫苗相比,個體化新抗原疫苗最大的優勢是,傳統疫苗受HLA(人類白細胞抗原)和抗原表達的雙重限制,適用疫苗的患者受限;而個體化新抗原疫苗是針對每位患者腫瘤組織突變抗原“量身定制”的疫苗,即使仍受患者HLA限制性的一定影響,但能保證每位患者有其特定疫苗,最大限度納入腫瘤患者。其能夠激發自體免疫系統對腫瘤細胞進行攻擊,能夠讓更多的患者通過個體化的治療長期獲益。

                                          新生抗原癌癥疫苗制備的4個基本步驟是獲取腫瘤組織和正常細胞、推定新腫瘤抗原、確定新表位和制備疫苗。隨著新生抗原篩選技術的日趨成熟,已經有多種新生抗原疫苗進入了臨床試驗階段,在已經開展的個體化新生抗原疫苗臨床試驗中,涉及實體腫瘤的超過40種,包括黑色素瘤、腦膠質瘤、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌等。

                                          代表性癌癥疫苗研究進展

                                          ●非小細胞肺癌——DCVAC/LuCa疫苗

                                          DCVAC/LuCa是由美國研發的針對非小細胞肺癌患者的樹突狀細胞疫苗。

                                          在2022年最新的新型樹突細胞疫苗DCVAC/LuCa(肺癌樹突狀細胞疫苗)聯合標準卡鉑/培美曲塞治療晚期非鱗狀細胞 (nsq) 非小細胞肺癌的II期臨床研究中,患者1年生存率為72.73%,2 年生存率為 52.57%。截止數據發表時,還未達到中位總生存期。中位無進展生存期為8.0個月,客觀緩解率為31.82%。

                                          ●肺鱗狀細胞癌——基于鹽水的多表位肽疫苗

                                          中國研究學者在2016年的論文中描述了一位肺鱗狀細胞癌患者,在化療和表皮生長因子(EGFR)抑制劑治療后表現出明顯的疾病進展?;谀[瘤突變譜和HLA(人白細胞抗原)分型,設計了個體化腫瘤新生抗原多肽疫苗。

                                          經治療后,患者疾病很快出現明顯好轉,2周后呼吸明顯通暢,胸痛顯著緩解,多發性肺結節迅速而顯著消退。

                                          ●胰腺癌——個體化新生抗原多肽疫苗

                                          德國 SONNTAG等采用個體化新生抗原多肽疫苗治療了1例轉移性胰腺導管癌患者,受試者62歲,2011年10月確診為IIb期胰腺導管癌,該患者在化療獲得第2次完全緩解后第1、3、7、14、28天接受包含5個新生抗原表位的疫苗,以粒細胞單核細胞集落刺激因子(GM-CSF)為佐劑,隨后每月接受一次疫苗強化。

                                          患者在首次確診后存活6年,完全緩解4年;隨訪未觀察到疫苗相關不良反應。

                                          ●黑色素瘤——TLPLDC疫苗

                                          在2020年ASCO-SITC臨床免疫腫瘤學會議上公布了TLPLDC疫苗治療黑色素瘤IIb期臨床試驗的亞組分析結果。

                                          在遵循臨床研究方案(PT)人群分析中,與安慰劑組相比,TLPLDC治療組24個月無病生存率顯著提高(62.9% vs 34.8%),表明疾病復發的相對風險降低了近50%。

                                          在意向性治療(ITT)人群分析中,TLPLDC治療組和安慰劑組在24個月無病生存方面無顯著性改善(38.5% vs 27%),但在該分析中,24個月總生存率(OS)的改善趨勢更強(86.4% vs 75.1%)。

                                          ●泛癌種——iNeo-Vac-P01疫苗

                                          初步結果表明,iNeo-Vac-P01單一療法可引起特異性T細胞活化并誘導廣泛的抗腫瘤作用,而不僅限于腫瘤類型。

                                          結果顯示,22例晚期惡性腫瘤患者(包括黑色素瘤、結腸癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、膽道癌、卵巢癌及其他癌種)中,20例無不良反應發生或有輕微不良反應。

                                          在可評估的21例患者中,有8例(38.1%)顯示腫瘤縮小,與基線相比,靶病灶最大縮小16.7%;疾病控制率達71.4%(15/21),中位無進展生存期為4.6個月,中位總生存期未達到。

                                          ●膠質母細胞瘤——AV-GBM-1疫苗

                                          2021年6月8日,國外知名生物醫學公司宣布其個性化癌癥疫苗AV-GBM-1的II期臨床試驗數據公布,研究顯示此款新型疫苗對延長新診斷的膠質母細胞瘤患者的中期總體生存期展現出極大的潛力。

                                          患者中位無進展生存期為10.4個月,與具有里程碑意義的STUPP研究中的中位無進展生存期6.9個月相比,提高了約50%,為新診斷的膠質母細胞瘤患者建立了護理標準。

                                          ●泛癌種——負載新生抗原肽的樹突狀細胞疫苗

                                          我國醫學研究者建立了兩種高效的新生抗原篩選策略,形成了常見實體腫瘤(胃癌、結直腸癌等9種)的新生抗原肽庫。隨后,在6例(胸腺瘤、胰腺癌、子宮癌)患者中采用負載新生抗原肽的樹突狀細胞疫苗聯合新生抗原反應性T細胞回輸進行個體化免疫治療。

                                          結果顯示,1例轉移性胸腺瘤患者在治療后29個月后獲得了完全緩解,另1例轉移性胰腺癌患者實現了免疫相關的部分緩解,其余4例患者獲得了疾病的長期穩定,平均無進展生存期為8.6個月。

                                          腫瘤新抗原疫苗前景無限,未來可期

                                          腫瘤治療性疫苗歷經多年發展,其出現稱得上是腫瘤治療領域的一次革命。而新抗原將掀開腫瘤個性化免疫治療的新篇章,使得患者的免疫細胞如T細胞能夠像導彈一樣自主追蹤和精準攻擊腫瘤細胞。多肽疫苗、樹突細胞疫苗、mRNA疫苗等不同路徑的嘗試,已經在惡性黑色素瘤、肺癌、腦膠質瘤等腫瘤治療領域取得了一定的臨床療效,展示了良好的應用前景(見下圖)。

                                          代表性的新抗原腫瘤疫苗臨床研究

                                          代表性的新抗原腫瘤疫苗臨床研究

                                          截至2021年12月31日,在國際臨床試驗注冊平臺(clinicaltrials.gov)上注冊的新抗原疫苗相關的臨床試驗共90項。其中,美國49項居首位,中國24項位列第二。在適應證方面,主要集中在突變負荷較高的惡性黑色素瘤(12%)、肺癌(9%)等實體瘤類型中。在疫苗類型方面,一半以上(47項)的臨床試驗采用的是多肽/蛋白疫苗,其次是樹突細胞疫苗(20項)和核酸疫苗(DNA疫苗10項,mRNA疫苗7項)。在研究進展方面,大部分(86項)的臨床試驗仍處于I期或II期,只有少數幾項進入III期。

                                          小編有話說

                                          目前,以新抗原為基礎的腫瘤疫苗臨床試驗正在如火如荼地開展,在不同腫瘤類型中取得療效突破的好消息也不斷傳來。個性化新抗原腫瘤疫苗已經在延長晚期實體瘤患者生存期方面展現了不錯的實力。

                                          隨著腫瘤和免疫相互作用機制的深入理解,腫瘤新抗原疫苗將開啟精準治療的新時代。盡管個性化新抗原腫瘤疫苗的研發和應用還存在諸多的挑戰,但是隨著對新抗原預測研究的持續深入和驗證數據庫不斷積累,以及樹突細胞疫苗、mRNA疫苗等不同路徑的嘗試已經在臨床上得到積極驗證,新抗原腫瘤疫苗的研發腳步正在不斷加快,預計未來幾年將迎來飛速發展,給廣大腫瘤患者帶來福音。

                                          參考文獻

                                          https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5214696/

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