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                                        哪些非小細胞肺癌患者需要重點做ALK基因檢測,確診ALK陽性后首先用的ALK陽性靶向藥是什么,耐藥或腦轉移ALK陽性用什么藥

                                        全球腫瘤醫生網2022-07-13肺癌靶向治療7206

                                          哪些非小細胞肺癌患者需要重點做ALK基因檢測,確診ALK陽性后首先用的ALK陽性靶向藥是什么,耐藥或腦轉移ALK陽性用什么藥

                                          根據美國SEER數據庫2022年公布的數據,55%的肺及支氣管癌患者,確診時已經發生了遠處轉移,也就是病理分期為Ⅳ期。而這部分患者當中能夠生存5年的比例,僅為7%。

                                          許多其它統計數據,包括來自中國的統計數據也表明,轉移性非小細胞肺癌患者生存期超過5年的比例只有不到10%。也就是說,在現有的、比較普及的方案治療之下,10位非小細胞肺患者,最終很可能只有1位能活到5年以后!

                                          但從趨勢上來看,肺癌又是形勢比較樂觀的癌癥之一。從2000年以來的近20年里,這類癌癥的死亡率有了小幅度的下降(2000~2016年間下降了0.6%)。而且在這些年里,肺癌的治療方案、尤其是非小細胞肺癌的靶向治療方案,已經經歷了從無到有、以及從有到豐富的兩次巨大進步。

                                          在這些非小細胞肺癌的靶向治療方案當中,有那么極少的幾個靶點被譽為“鉆石靶點”。這些靶點的藥物療效極好、患者有很大的機會獲得很長的生存期。這一次,基因藥物匯就來給大家講一講其中一個“鉆石靶點”,ALK。

                                          3年無進展,半數患者生存7年

                                          2020年公布的阿來替尼的臨床試驗數據,這款藥物用于一線治療ALK陽性的晚期非小細胞肺癌,中位無進展生存期長達34.8個月,患者的5年生存率也達到了驚人的62.5%。

                                          此前也有報道顯示,ALK陽性非小細胞肺癌患者接受靶向治療的中位總生存期可以達到4.3年;部分試驗當中采用“1 3”序貫治療方案時,患者的中位總生存期能夠達到7年以上。

                                          7年是什么概念?Ⅳ期非小細胞肺癌的5年生存率也才不到10%,也就是說,在現有的治療水平下,只有大約10%的患者能夠活過5年。

                                          當然,在現實條件下,并非所有患者都有機會并且得到了最好的治療。因此我們完全可以說,如何最大程度地篩選出ALK陽性的患者,是臨床靶向治療更大獲益的重要前提。

                                          那么,哪些患者應當重視ALK的檢測?確認為ALK陽性之后,首先應該選擇哪款藥物治療?如果發生耐藥,應該如何選擇后續的治療方案?如果出現腦轉移,用哪款藥物的療效更好呢?

                                          Q1、哪些患者需要重點檢測ALK?如何檢測?

                                          首先,肺腺癌以及包含腺癌成分的非小細胞肺癌患者都應當檢測ALK。但這個問題的核心其實在于,如肺鱗癌等ALK檢出率低的分型,是否還要將ALK納入必檢項目?

                                          一般來說,單純的肺鱗癌(非混合型)出現ALK基因融合的概率非常低。但是由于肺癌的高度異質性(簡單來說就是每個患者的每個癌細胞都可能有完全不一樣的特質,異質性可能表現在代謝、免疫原性、遷移特點等等方面),有些研究認為肺鱗癌當中沒有ALK陽性,有些研究發現1400例肺鱗癌當中ALK基因融合陽性的發生率為1.3%,甚至也有的研究認為發生高于非小細胞肺癌的整體發生率5%。

                                          是0還是1.3%還是5%只有測了才知道,所以部分指南會推薦不吸煙的、僅可提供小活檢標本的肺鱗癌患者也進行ALK檢測。

                                          從另一方面來說,非小細胞肺癌的各類驅動基因突變都是高度排他的,這就意味著,在其它驅動基因突變(例如EGFR和KRAS)均為陰性的患者當中,ALK陽性的比例會很高(高達30%~42%)。因此,國際肺癌研究協會(IASLC)的ATLAS指南認為,EGFR陰性的患者,不論病理類型,都應該檢測ALK,以免因為檢測不全面而讓患者錯失治療良機。

                                          至于ALK的檢測方式,主要為免疫組織化學(IHC)、熒光原位雜交(FISH)以及反轉錄聚合酶鏈反應法(RT-PCR)。檢測技術發展之后的現在,患者也可以選擇二代測序(NGS),結果最準確,也能提前檢測出一些預后不良的融合類型,同時檢測多個靶點時消耗的組織樣本更少,但需要注意避免漏掉一些未知的、有價值的亞型。

                                          關于二代測序我們在這里就不占篇幅細講了,如果大家希望了解更多,可以閱讀《他們給五萬名癌癥患者做了兩次基因檢測,結果令人震驚……》這篇專門講基因檢測的文章。如果有一些問題想盡快得到答案,也可以聯系基因藥物匯醫學部。

                                          Q2、存在ALK重排,首先選擇哪款治療藥物?

                                          不論是在一線化療前發現ALK陽性,還是在一線化療期間發現ALK陽性,都首選第二代ALK抑制劑(阿來替尼、布加替尼)或第三代ALK抑制劑(勞拉替尼)。

                                          ALK陽性靶向藥

                                          另一款第二代ALK抑制劑色瑞替尼也可以作為備選,除此以外,部分特殊情況下也可以使用克唑替尼。

                                          一線治療就是荷瘤狀態下接受的首次治療方案。只有對于某種疾病最有效、最敏感的藥物才能夠成為一線治療的首選方案。

                                          不過呢,一線治療也分兩種情況。

                                          如果患者能接受手術,并且確實完成了手術,那么手術之后規范的輔助化療并不算做一線治療。只有在腫瘤復發、患者再次接受系統治療的時候,才算是一線治療。

                                          如果患者確診時就已經沒有了手術的機會,那么在這個荷瘤的狀態下接受的首次治療,就算是一線治療了。

                                          Q3、一線治療后進展,該更換什么方案?

                                          如果只是影像學進展,但患者沒有出現任何的癥狀表現,可以考慮使用根治性的局部治療,例如立體定向消融放療(SABR)或者手術,并且在處理局部病灶的同時,繼續使用原本的治療方案,包括阿來替尼、布加替尼、色瑞替尼或勞拉替尼等。

                                          如果患者已經出現了癥狀表現,對于腦部進展的患者來說,首先考慮局部治療,例如立體定向放射治療(SRS),并且在處理局部病灶的同時,繼續使用原本的治療方案,包括阿來替尼、布加替尼、色瑞替尼或勞拉替尼等。

                                          如果患者已經出現了癥狀表現,轉移病灶出現在腦以外的其它部位,且為寡轉移(轉移病灶數量較少,且局限在某個器官內),那么推薦的治療方案仍然為局部治療+原全身治療方案。

                                          如果患者已經發展為全身多部位多發轉移,那么優先選擇勞拉替尼方案(對于既往未接受過相同方案的患者)。

                                          ALK陽性非小細胞肺癌腦以外的轉移用什么藥

                                          如果患者接受的一線治療為克唑替尼,那么后續的治療很相似,只是在前面幾種方案當中“維持原治療方案”的時候,一線接受克唑替尼治療的患者都可以考慮換用第二代ALK抑制劑(阿來替尼、布加替尼、色瑞替尼)或第三代ALK抑制劑(勞拉替尼)。

                                          ALK陽性非小細胞肺癌一線治療耐藥后用什么藥

                                          Q4、如果出現腦轉移,哪種方案效果最好?

                                          首先,對于腦轉移患者來說,繼續用克唑替尼肯定是不行的。

                                          此前的報道中稱,接受克唑替尼治療的ALK陽性患者,46%~72%首先發生顱內進展,且其中80%的案例,腦是唯一的進展部位。這說明,任何正在接受克唑替尼治療的患者,都應當警惕腦轉移的風險。

                                          在輝瑞公布的試驗結果回顧性分析當中,克唑替尼用于基線存在腦轉移的患者的顱內病灶緩解率,僅為18%,遠遠低于其他部位轉移的患者;腦轉移患者對于藥物的響應時間也明顯縮短,僅僅只有其它患者的一半。

                                          種種研究的數據、以及諸多案例都表明,克唑替尼在腦轉移治療當中,有些“乏力”。

                                          案例1

                                          第一個案例當中的患者,屬于中分化腺癌,ALK突變,原發于肺左下葉。確診時病灶所在部位除雙肺外,還包括了骨骼和縱隔。

                                          大家都注意到了,這位患者初治時并不存在腦轉移,后續接受了克唑替尼單藥治療。6個月復查時,患者達到了臨床部分緩解,骨骼與肺部的病灶都得到了不錯的控制,但問題是,患者此時的腦核磁共振(MRI)檢查顯示,顱內出現了整整12個新發的轉移病灶。

                                          克唑替尼單藥治療ALK突變的肺腺癌的效果

                                          圖B是治療前的影像,圖C是治療后的影像。很顯然,除了對顱內效果不佳以外,克唑替尼治療患者全身的病灶的療效都是相當不錯的。

                                          案例2

                                          第二個案例當中患者51歲,同樣屬于中分化腺癌,ALK突變,原發于肺右中葉。確診時病灶所在部位包括了腦,還有骨骼和縱隔。

                                          這次患者接受了全腦放療,隨后接受了克唑替尼單藥治療。同樣的,克唑替尼對于患者顱腦以外的病灶療效都非常的不錯,但腦內病灶還是沒控制住,又進展了,新發病灶數量非常多。

                                          克唑替尼單藥治療肺腺癌腦轉移的效果

                                          圖A是患者治療前的頭部影像,有3個比較大的病灶;圖D是克唑替尼治療8個月后的影像,醫生指出病灶都是新發的。

                                          這兩個病例有一個非常明顯的共同點:患者接受克唑替尼治療,除了顱腦病灶以外的其它靶病灶控制都相當不錯。但不論是初始存在腦轉移的患者還是不存在腦轉移的患者,最終癌細胞都會逐漸地向顱腦侵襲——這是一個克唑替尼“夠不到”的地方,是這種方案的“致命弱點”,于是癌細胞非常“狡猾”地躲向了這里。

                                          不過好在,不論是第二代ALK抑制劑(阿來替尼、布加替尼、色瑞替尼),還是第三代ALK抑制劑(勞拉替尼),在腦轉移的治療上效果都比較明顯,都可以作為選擇。其中勞拉替尼治療腦轉移的緩解率高達82%,71%的患者腦轉移病灶能夠完全消失。

                                          Q5、ALK陽性患者,需要考慮臨床試驗嗎?

                                          如果閱讀得比較仔細,大家或許會發現指南下方備注當中的這句話:

                                          NCCN治療ALK陽性的非小細胞肺癌指南備注

                                          NCCN認為,對于任何癌癥患者來說,最佳的治療策略都是臨床試驗。NCCN非常鼓勵患者參與到臨床試驗當中。

                                          這是一個非常高規格的認可:NCCN認為,任何癌癥患者都可能甚至是可以從臨床試驗當中獲得最佳的治療!

                                          如果符合適應癥,那么ALK陽性的非小細胞肺癌患者當然要考慮臨床試驗。大家可以將患者病例發送至基因藥物匯,尋找合適的臨床試驗項目,或咨詢醫學部獲取幫助。

                                        1. 添加醫學顧問微信,掃描?二維碼

                                        2. 備注【癌種】入群



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                                        全球腫瘤醫生網提醒患者:國內細胞免疫治療技術,包括cart細胞,樹突細胞疫苗,NK細胞

                                        TILs細胞,TCR t細胞治療癌癥疫苗等技術均處于臨床試驗階段,未獲準在醫院正式使用。國內患者可以參加正規臨床試驗,在醫生的監管下使用,全球腫瘤醫生網不推薦患者貿然嘗試任何醫療機構和研發機構的收費治療。
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