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                                        非小細胞肺癌HER2靶向藥有哪些,更多的HER2臨床試驗招募正在進行中

                                        全球腫瘤醫生網2022-07-19肺癌靶向治療7287

                                          非小細胞肺癌HER2靶向藥有哪些,更多的HER2臨床試驗招募正在進行中

                                          在非小細胞肺癌當中,HER2相關的改變檢出率大約在5%左右,其中HER2基因擴增的檢出率約為1%~3%,HER2突變的檢出率約為2%~4%。

                                          我們都知道抗HER2的方案(也就是以HER2抑制劑為核心的治療方案),在HER2擴增或HER2過表達的乳腺癌的治療當中已經取得了成功,但在非小細胞肺癌當中的發展卻是“舉步維艱”。有部分藥物可以用,但療效只能說是差強人意。

                                          不過就在近幾年,幾款新藥的問世,讓這部分非小細胞肺癌患者看到了新的希望。

                                          超適應癥與泛HER抑制劑:初步嘗試

                                          早期,HER2異常的非小細胞肺癌患者,通常會選擇的治療方案有兩類:超適應癥應用曲妥珠單抗,或使用泛HER抑制劑。其中泛HER抑制劑通常是作為EGFR(又稱HER1)抑制劑而獲批的,包括經典的阿法替尼和達克替尼。

                                          1、曲妥珠單抗:聯合化療,療效超過單獨化療

                                          曲妥珠單抗聯合化療方案治療HER2突變的非小細胞肺癌,療效稍微超過了單純化療。一項回顧性分析納入101例使用曲妥珠單抗的患者,結果曲妥珠單抗聯合化療方案的整體緩解率為50.9%,超過了單純化療的43.5%。

                                          2、阿法替尼:緩解率13%,總生存期23個月

                                          阿法替尼治療HER2外顯子20插入突變的試驗最早于2012年報道,隨后美國紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心對27例患者的回顧性分析結果顯示,在23例療效可評估的患者中,整體緩解率為13%,疾病控制率57%;中位緩解持續時間6個月,中位總生存期23個月。

                                          阿法替尼是一款EGFR與HER2雙靶點的藥物,但根據已有的治療結果,阿法替尼對于HER2陽性的非小細胞肺癌患者緩解率遠未能達到預期,療效并不夠理想,仍然需要更多更具靶向性的治療方案。

                                          但在其它藥物問世之前,阿法替尼也是能夠挽救患者生命的選擇。

                                          案例一

                                          一位63歲的男性患者,長期吸煙,2017年12月被確診為鱗狀細胞肺癌,分類為T3N2M1,存在多處干轉移病灶,但體能較好,ECOG評分為0。

                                          由于經檢測,患者的EGFR突變及ALK重排均為陰性,因此患者首先接受了卡鉑+吉西他濱方案治療。2018年5月疾病病進展,改為使用奈達鉑+多西他賽方案。

                                          但醫生與患者仍然希望能夠挖掘到潛在的治療機會,因此接受了以血液為樣本的二代測序(NGS)進行測序分析。結果令人驚喜——患者存在HER2外顯子22 R896G突變!

                                          從2018年7月開始,患者更換為阿法替尼方案治療。僅2個月之后,患者的病灶直徑就縮小了40.5%,療效令人驚喜。

                                          阿法替尼治療非小細胞肺癌HER2突變的效果

                                          (A)阿法替尼治療前;(B)阿法替尼治療2個月;(C)阿法替尼治療7個月;(D)阿法替尼治療11個月;(E)阿法替尼治療14個月

                                          由于非小細胞肺癌的驅動基因突變類型實在是太多,且能夠用于治療的突變類型很多,因此小panel檢測可能會漏掉一些有價值的突變。我們已經展現過大量的通過二代測序找到靶向治療方案的患者案例,如果大家希望進一步了解二代測序相關的知識,可以閱讀《他們給五萬名癌癥患者做了兩次基因檢測,結果令人震驚……》這篇文章,或咨詢基因藥物匯醫學部。

                                          3、達克替尼:緩解率12%

                                          達克替尼是一款泛HER抑制劑,其靶標包括EGFR、HER2以及HER4等。2015年,一項發表于Annals of Oncology雜志上的Ⅱ期研究結果顯示,在26例HER2外顯子20突變的患者中,達克替尼治療的整體緩解率為12%;試驗中納入的另外4例HER2擴增患者均未能達到臨床緩解。

                                          4、波奇替尼:緩解率50%,中位無進展生存期5.1個月

                                          波奇替尼同樣為一款EGFR與HER2雙靶點的藥物。根據2018年WCLC上公開的研究結果,使用波奇替尼治療HER2外顯子20突變的患者,在12例可評估患者中,整體緩解率為60%,中位無進展生存期5.1個月。

                                          5、TAK-788:治療HER2突變患者療效尚未公開

                                          TAK-788是一款新興在研藥物,為EGFR和HER2雙靶點的小分子抑制劑。目前,這款藥物治療EGFR外顯子20插入突變患者的整體緩解率可以達到43%,疾病控制率86%,中位無進展生存期7.3個月;治療HER2陽性患者的療效尚未公開。

                                          國產小分子:潛力可期

                                          其實提到非小細胞肺癌的HER2抑制劑,大家首先應該去想國產的吡咯替尼。早在2020年7月,這款藥物就已經啟動了非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗,目前已經公布了一些非常不錯的試驗數據。在這款藥物的“光環”之下,HER2陽性非小細胞肺癌患者“只能靠其它突變靶向藥物‘接濟’著治療”的日子,終于成為歷史了。

                                          吡咯替尼是一款泛HER的小分子多靶點藥物,可以抑制EGFR、HER2及HER4。在一項Ⅱ期臨床試驗中,15例HER2陽性非小細胞肺癌患者接受吡咯替尼治療,整體緩解率為53.3%,中位無進展生存期6.4個月,中位緩解持續時間為7.2個月。

                                          根據2020年發表于Journal of Clinical Oncology雜志上的Ⅱ期研究結果,使用吡咯替尼治療86例HER2陽性非小細胞肺癌患者,整體緩解率為31.7%,中位緩解持續時間7.0個月,中位無進展生存期6.9個月,中位總生存期14.4個月。

                                          案例二

                                          一位53歲的女性患者,無吸煙史,于2018年3月確診肺腺癌。當時患者為ⅢA期(T2N2M0),接受了胸腔鏡下左上肺葉切除術及肺門及縱隔淋巴結清掃術。

                                          此后患者接受了2個周期的培美曲塞+鉑類化療,但復查CT時顯示縱隔淋巴結及肝轉移,CEA水平也在上漲,所幸尚未出現腦轉移。

                                          患者更換為白蛋白紫杉醇+鉑類化療+貝伐珠單抗方案治療,但CEA水平持續上漲;治療僅1個周期,就出現了新的肝轉移病灶。

                                          此時,為了尋求更有效的治療手段,患者接受了基于手術組織標本的二代測序(NGS),結果顯示存在HER2擴增(拷貝數:11)、HER2突變(1.46%;F616L)、ErbB4突變(24.41%)、TP53突變(33.57%)以及其它突變。補充免疫組織化學(IHC)檢查為HER2過表達。

                                          此時患者接受了三線治療,為多西紫杉醇+鉑類化療+長春瑞濱+卡培他濱方案,達到了臨床緩解;但僅僅5個月后,就再次出現了左腋窩淋巴結轉移,疾病再度進展。

                                          第四線治療,患者選擇的方案是吡咯替尼+伊立替康+奧沙利鉑,2個周期后更換為吡咯替尼單藥方案。僅2個月左右的治療之后,患者就達到了臨床完全緩解的標準,肝臟和縱隔淋巴結轉移病灶徹底消失!

                                          抗體-藥物偶聯物:開創未來

                                          相信大家都聽過不少關于“生物導彈”抗體-藥物偶聯物(ADC)的“傳說”。

                                          靶向治療耐藥了的患者,用同靶點的ADC,竟然仍有絕大部分患者獲益;原本副作用比較重的靶向藥物類型,“搖身一變”成了ADC,副作用竟然變少了很多……

                                          事實上,ADC是一種在原有靶向或化療藥物的基礎上再次升級的藥物類型,與原有藥物相比,這類藥物具有更強的靶向性,對癌細胞的殺傷能力更加精準,因而具備了療效更好、副作用更小的多種優勢。

                                          從結構上來說,抗體-藥物偶聯物(ADC)由單克隆抗體、細胞毒性藥物以及兩者之間的連接物共3個部分組成。

                                          其中,抗體負責“精準制導”,抵達特定的環境(即部分特殊的與癌細胞相關物質濃度較高的部位)之后連接物斷裂,釋放出作為“武器”的細胞毒性藥物(化療藥物或靶向藥物),對癌細胞造成有效的殺傷。

                                          這樣的特點使ADC藥物具備了更強的靶向性,能夠將更高的藥物濃度集中于靶部位,一方面提升了對癌細胞的殺傷能力,一方面減少了藥物對正常細胞的傷害,在提升療效的同時降低了副作用。

                                          同樣,在非小細胞肺癌這個適應癥上,HER2靶點的ADC也發揮出了超越靶向藥物的強大療效。最初T-DM1的療效還比較有限,后續Enhertu(DS-8201)則是帶來了巨大的突破。

                                          1、T-DM1:緩解率20%,總生存期15.3個月

                                          T-DM1是HER2最具代表性的抗體-藥物偶聯物(ADC)之一,目前主要在乳腺癌的治療中取得了較好的療效,在肺癌適應癥上療效比較有限。

                                          根據日本中心的結果,T-DM1治療免疫組化(ICH)3+、2+和外顯子20突變的HER2陽性非小細胞肺癌患者,整體緩解率為6.7%;中位隨訪9.2個月時,患者的中位無進展生存期為2.0個月,中位總生存期為10.9個月。

                                          根據美國杜克大學研究的結果,治療ICH3+的患者整體緩解率為20%,中位無進展生存期2.6個月,中位總生存期為15.3個月;治療ICH2+的患者,整體緩解率為0%,中位無進展生存期2.7個月,中位總生存期12.2個月。

                                          根據美國紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心的研究結果,治療經治的HER2擴增肺腺癌患者的整體緩解率為44%。

                                          整體來說,T-DM1治療HER2陽性非小細胞肺癌的療效比較有限。但紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心的研究結果仍然具有一定的優勢,有進行進一步研究的價值。

                                          2、Enhertu:緩解率55%,無進展生存8.2個月

                                          Enhertu(Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki,DS-8201)已經獲批了乳腺癌和胃癌的適應癥,除此以外,非小細胞肺癌以及腸癌的適應癥也正在進行臨床試驗。其中非小細胞肺癌的中國中心臨床試驗項目正在招募患者,初治及經治患者均有機會參加,大家可以咨詢基因藥物匯了解試驗詳情或進行申請。

                                          根據最近更新的DESTINY-Lung01試驗結果,中位隨訪13.1個月時,接受Enhertu治療的患者整體緩解率為55%,中位緩解持續時間為9.3個月,中位無進展生存期為8.2個月,中位總生存期17.8個月。

                                          案例三

                                          一位52歲的女性患者,無吸煙史,診斷為Ⅲb期肺腺癌(cT1bN3M0)?;颊邫z測了EGFR突變、ALK重排、ROS1重排、BRAF V600E突變以及MET外顯子14跳躍突變,均為陰性,且PD-L1表達低于1%。

                                          患者接受了同步放化療,嘗試了四種全身性治療方案,其中還包括免疫檢查點抑制劑方案(阿特珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇;雷莫蘆單抗+多西他賽;培美曲塞;白蛋白紫杉醇),但最后的結果都是復發。

                                          患者的疾病快速進展,直至呼吸出現困難、嚴重癌痛、惡病質,需要長期服用阿片類藥物止痛。此時患者的體能情況已經非常的差,ECOG評分為3分。

                                          孤注一擲下,患者再次接受了二代測序,這一次,檢測到了HER2外顯子20插入突變(M774-775ins)以及HER2擴增,患者終于有可用來指導靶向治療的驅動基因突變了!

                                          當時,Enhertu還未在日本獲批(患者是日本人),但考慮到患者危重的情況,以及Enhertu在這類疾病治療當中的潛力,藥企給了她一個自費用藥的機會。

                                          不負眾望的,接受治療11天,患者的CT影像當中原發腫瘤開始縮小,肺轉移病灶縮小、胸腔積液有了明顯的改善;治療13天,患者不再需要吸氧,體能獲得明顯改善,ECOG評分從3分變為1分;治療23天后,患者甚至不需要繼續住院了!

                                          DS-8201治療非小細胞肺癌HER2突變的效果

                                          又是一次復查二代測序“救命”的案例。由此可見,如今的癌癥治療、尤其是非小細胞肺癌的治療,有沒有驅動基因突變是一個非常重要的“坎”,只要能找到突變,患者獲得良好治療的概率將有質的提升。

                                          七款藥物、歷時十年,終于有望等到一款"特效藥"

                                          作為一種重要的癌癥驅動基因,HER2在包括乳腺癌、胃癌、食管癌等多種癌癥的治療當中已經取得了廣泛的認可,療效顯著。但在肺癌當中,尚未有藥物獲得正式批準。

                                          整體來說,既往的藥物研究以及小型研究的結果很難支持HER2抑制劑成為晚期非小細胞肺癌患者的一線治療選擇。但DESTINY-Lung01研究的結果為第二代ADC藥物Enhertu的療效提供了佐證,幾乎與EGFR等其它常見類型非小細胞肺癌患者的療效持平。再加上幾款緩解率達到了30%~40%以上的靶向藥物,可以說HER2陽性非小細胞肺癌患者的治療前景是非常光明的。

                                          我們期待更多大型試驗的數據,尤其是Enhertu的進一步試驗結果公開,為HER2陽性患者提供更多治療選擇。

                                        1. 添加醫學顧問微信,掃描?二維碼

                                        2. 備注【癌種】入群



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