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                                        非小細胞肺癌靶向治療,靶向治療新時代生物導彈技術抗體偶聯(ADC)藥物席卷而來

                                        全球腫瘤醫生網2022-08-03肺癌靶向治療798

                                          非小細胞肺癌靶向治療,靶向治療新時代生物導彈技術抗體偶聯(ADC)藥物席卷而來

                                          “兩年前的ASCO會議上,trastuzumab deruxtecan于肺癌治療的首次亮相,如風暴般向我們席卷而來。”

                                          這是來自賓夕法尼亞大學醫學教授Corey J. Langer博士的贊譽。

                                          從僅有對癥處理到有了化療,再從化療到靶向治療,晚期癌癥患者已經經歷了“從沒有藥到有藥”、“從有藥到有更好的藥”這兩個飛躍。但事實上,癌癥的種類繁多,還有很多類型的癌癥,還未完全在靶向治療這個“平臺”上站穩腳跟,突然之間,就有了新的治療選擇!

                                          還沒開始用,靶向藥就“落伍”了?一類被稱作“抗體-藥物偶聯物(ADC)”的全新藥物,正裹挾著一個全新的時代,席卷而來。

                                          晚期癌癥治療的兩大飛躍:從無到有、從有到好

                                          靶向治療的關鍵在于抑制“驅動基因突變”的產物,這是一個非常接近“釜底抽薪”的概念。

                                          某一類驅動基因發生了異常,點突變、擴增、過表達、或者與其它基因發生了融合,總之它們功能的“暴走”,讓癌細胞得到了不受限制地瘋狂增殖的能力。

                                          而靶向治療藥物就是針對這些“驅動基因突變”,徹底讓這些基因的功能發揮不出來,從而阻斷依賴這些基因的癌細胞的增殖與生長,直至癌細胞死亡。這種療法與化療不同:化療藥物會無差別阻斷所有正在分裂分化的細胞,而靶向藥物僅會針對具有某一類或某幾類突變的細胞。

                                          以幾款臨床上常用于非小細胞肺癌治療的靶向藥物為例:奧希替尼可以用于治療EGFR突變的患者,約80%的患者能觀察到明顯的腫瘤縮小、達到臨床部分緩解;克唑替尼可以用于治療ALK突變或ROS1陽性的腫瘤,同樣有約80%的患者達到臨床部分緩解;拉羅替尼可以用于治療NTRK陽性的腫瘤,患者的緩解率超過70%。

                                          靶向藥物的療效遠遠超過了既往的化療方案,副作用又更小,是一種“更有優勢”的療法。

                                          但目前為止,靶向治療藥物還未能完全覆蓋所有的非小細胞肺癌。舉例來說,目前還未有HER2抑制劑獲批非小細胞肺癌的適應癥,因此HER2異常的非小細胞肺癌患者,通常會選擇的治療方案有兩類:超適應癥應用曲妥珠單抗,或使用泛HER抑制劑。

                                          就在我們以為,將有一款新藥,如拉羅替尼或普雷西替尼等靶向藥物一樣,橫空出世、帶來療效新高的時候,一類“進階版”的靶向藥,沖入賽道!

                                          "生物導彈"重裝來襲

                                          相信大家都聽過不少關于“生物導彈”抗體-藥物偶聯物(ADC)的“傳說”。

                                          靶向治療耐藥了的患者,用同靶點的ADC,竟然仍有絕大部分患者獲益;原本副作用比較重的靶向藥物類型,“搖身一變”成了ADC,副作用竟然變少了很多……

                                          種種“傳說”,讓ADC成為了患者們心目中的新“救星”。

                                          但是這個“救星”、“生物導彈”,究竟是什么樣的藥物呢?事實上,ADC是一種在原有靶向或化療藥物的基礎上再次升級的藥物類型,與原有藥物相比,這類藥物具有更強的靶向性,對癌細胞的殺傷能力更加精準,因而具備了療效更好、副作用更小的多種優勢。

                                          從結構上來說,抗體-藥物偶聯物(ADC)由單克隆抗體、細胞毒性藥物以及兩者之間的連接物共3個部分組成。

                                          其中,抗體負責“精準制導”,抵達特定的環境(即部分特殊的與癌細胞相關物質濃度較高的部位)之后連接物斷裂,釋放出作為“武器”的細胞毒性藥物(化療藥物或靶向藥物),對癌細胞造成有效的殺傷。

                                          這類藥物的療效又如何呢?我們來看3個關鍵性靶點的ADC的分析。

                                          1、HER2:改寫"HER2陽性"的概念

                                          目前為止,Enhertu(Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki,DS-8201)已經獲批了乳腺癌和胃癌的適應癥。這款藥物在非小細胞肺癌適應癥上的效果也很不錯,最新研究結果顯示,接受治療的患者中,55%的患者腫瘤有比較明顯的縮小,能夠達到臨床部分緩解的標準。

                                          值得重視的另一點是,Enhertu是一款有能力改寫“HER2陽性”的概念的突破性新藥。

                                          在乳腺癌適應癥上,Enhertu治療HER2低表達的患者(免疫組化評分為1+或2+,且不存在HER2基因擴增),也能使生存期(包括中位無進展生存期與總生存期)幾乎翻倍!

                                          這是完全超越既往靶向治療藥物(如曲妥珠單抗)的成就!

                                          目前這款藥物治療非小細胞肺癌患者的臨床試驗正在招募,機會非常難得。如果大家希望嘗試,可以咨詢基因藥物匯了解試驗詳情。

                                          如果大家關注第三一共株式會社,可以發現,繼Enhertu的成功之后,這家藥企迅速開展了多項ADC藥物的研發與試驗工作,就比如我們將在后面提到的兩款藥物。

                                          再加上Enhertu,這三款已經有試驗數據的ADC,一大共同點就在于,它們能夠對已經對同靶點靶向治療藥物耐藥的患者發揮非常出色的治療效果——這是非常難得的。

                                          再結合ADC本身的特點,只要搭建出了一個被驗證為有效的“平臺”,那么只要像更換“彈頭”一樣更換其中的部分藥物分子,就能夠獲得一大批的、療效同樣出色的新藥,我們有理由相信,ADC必將成為依附并脫胎于靶向治療的一種“新時代”的治療手段。

                                          2、HER3:對奧希替尼耐藥?緩解率39%

                                          Patritumab Deruxtecan(U3-1402)是一款HER3靶點的ADC,目前已經獲得了突破性療法的稱號,用于第三代EGFR抑制劑(例如奧希替尼)耐藥的患者。

                                          如果患者對前線靶向治療(EGFR抑制劑,包括第一代/第二代/第三代)以及鉑類化療耐藥,接受U3-1402治療,72%的患者疾病能夠得到控制,不發生進展;而如果患者明確是接受過奧希替尼治療以及鉑類化療耐藥,U3-1402治療同樣能夠使68%的患者保持疾病控制,還有39%的患者腫瘤病灶明顯縮小(>30%),達到或超過臨床部分緩解的標準。

                                          而且這種療效是不計患者耐藥突變類型的!

                                          根據目前的臨床試驗結果,不論是何種突變類型的第三代EGFR抑制劑耐藥后患者,都可以從這款藥物的治療中獲益。之前萬眾矚目的阿米萬他單抗(JNJ-6372,這款藥物的臨床試驗還在招,詳情可以聯系醫學部)也有相似的描述,總之,這些藥物都將是EGFR抑制劑耐藥患者的希望,并且很可能成為具有“通用價值”的重磅新藥。

                                          3、TROP-2:對靶向藥耐藥?緩解率25%

                                          Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd,DS-1062)的靶點是TROP-2,同樣的,也是一款對于靶向治療耐藥患者有良好治療潛力的藥物。根據目前公開的數據,共計3個劑量組,也就是接受4 mg/kg、6 mg/kg和8 mg/kg劑量治療的患者,緩解率都能超過20%,最高到25%。

                                          當然這款藥物還有另一個特點——目前的試驗,對于患者TROP-2的表達水平沒有要求。如果要求Trop-2的表達,那患者的緩解率更高,能達到35%!

                                          這證明,DS-1062有望成為(不論哪種)靶向治療耐藥人群的后線挽救方案!

                                          同靶點的ADC,已經上市的Trodelvy,更是在患者當中掀起了一波熱潮。這款藥物的適應癥橫跨乳腺癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌,緩解率都非常不錯。

                                          同時值得關注的一點是,Trop-2這個靶點在部分非常難治的癌癥,例如三陰性乳腺癌、小細胞肺癌以及尿路上皮癌等當中,陽性率都非常高。這類藥物,尤其是這一靶點的ADC,將為這部分非常難治的患者帶來突破性的改變、全新的希望。

                                          ADC的潛力真的很驚人。

                                          小匯有話說

                                          化療是癌癥治療最基礎的手段之一,廣泛適用于多類癌癥,相對來說并“不挑人”。但與其后的靶向治療、免疫治療等精準治療手段相比,化療的不良反應更強,很多時候會無差別地傷害一些正常的人體細胞。

                                          正是因此,“超越化療”成為了許多新療法的目標。憑借一些獨特的靶標,以及近幾年誕生并蓬勃發展的ADC(抗體-藥物偶聯物),“無化療”終于成為了一個有可能達成的目標。

                                          ADC,這類全新的藥物,正裹挾著一個癌癥治療的全新時代,向我們席卷而來。

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